1921年，五十七岁的王采玉离世，在她生命的最后时刻，他除了教蒋介石做人的道理外，便是希望他不要和原配妻子毛福梅离婚，但话还没有说完便撒手人寰了。当时毛福梅已经同意了蒋介石的离婚请求，只是对蒋经国由谁抚养并没有说清楚。蒋介石之所以这样做，是因为他在上海看上了年仅十岁的陈洁如，陈洁如的母亲反对他们交往，只因蒋介石已经结婚生子，蒋介石为了表明自己的决心，便回乡与毛福梅离婚，母亲一生气便加重了病情，换言之，蒋母是被蒋介石活活气死了。
  接下来，便是蒋家商量母亲的后事。同父异母的哥哥蒋介卿认为她应该和父亲合葬在一起，此前父亲离世时便已经做了安排，可蒋介石却反对，他认为他们已经分了家，就应该单独立墓。于是众人也无法反驳，只好让蒋母单独筑坟。料理完母亲的丧事后，便是他与毛福梅婚姻的问题，毛福梅知道这个离婚已板上钉钉，儿子也必须跟随介石而去。他最不舍的便是儿子，他回想起多年来与介石的点点滴滴，以及婆婆多年对她的照料，等经国睡着后，毛福梅看着婆婆的佛堂再也控制不住哭了起来，但她又怕吵到介石和经国，整理好东西后，她不得不出来跟介石交接。
   毛福梅自从进蒋家后，一直对蒋介石百依百顺，所以她希望以后经国不要像自己一样，什么都怕介石；而毛福梅去哪里，这也是蒋介石最关心的问题，他以为毛福梅会去娘家，但她却没有。蒋介石以为毛福梅是想挽回他们的婚姻，于是他再次强调，离婚绝不更改，自己说过的话也绝不收回。但她感念毛福梅对蒋家生了一个儿子，这是功不可没的，另外就是多年来照顾自己的母亲，也算是替自己尽了孝道，所以他不打算赶走毛福梅。
 而接下来一句话，彻底感动了毛福梅，便是蒋经国将来成材了，他这个生母也是光彩的，毛福梅不仅感动，而且是大哭的感动。而后来的毛福梅一直守在慧镐房的蒋家老宅， 1939 年 12 月 12 日，日军飞机空袭溪口，毛福梅逃出房屋后因未带钥匙返回取钥匙，再次跑出时遇周围炸弹爆炸，被压在瓦砾堆下身亡。1947 年冬，由蒋经国安葬于摩诃殿侧，终年 58 岁。