《到底什么是光遗传学》
2026年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国和德国的科学家。卡尔·戴塞洛斯(Karl Deisseroth):美国科学家,任职于斯坦福大学。彼得·黑格曼(Peter Hegemann):德国科学家,任职于柏林洪堡大学。格奥尔格·纳格尔(Georg Nagel):德国科学家,任职于维尔茨堡大学。他们获奖的理由是:发现光门控离子通道,并奠定“光遗传学”的基础。
诺奖官网介绍称,光遗传学方法使我们得以了解,在活体大脑中神经细胞如何塑造记忆、情感与行为。彼得·黑格曼与格奥尔格·内格尔在一种单细胞藻类中发现了一种非同寻常的蛋白质 —— 通道视紫红质(channelrhodopsin)。卡尔·戴塞罗思将这种蛋白质改造为神经细胞的光控开关。三位获奖者为神经科学的新纪元奠定了基础。
一、石头哥简单解释一下光遗传学:
如果有一天,有人告诉你:科学家可以在一只自由活动的小鼠脑袋上,接上一根细细的光纤,当蓝光一亮,某一群神经元就开始放电;换一种光,另一群神经元就会安静下来。借助这些光,科学家甚至可以让小鼠醒来、转身、寻找奖励,改变原来的行为。
这听起来多少有点像“魔幻”,但这就是光遗传学。
这项技术最厉害的地方,并不是我们终于可以用光去控制大脑,甚至改变行为。而是它让神经科学家第一次拥有了一种足够精确的工具,可以在神经元活动和动物行为之间,真正追问因果关系。
二、以下是光遗传学的来龙去脉:
1971年,德国科学家迪特尔·奥斯特黑尔特(Dieter Oesterhelt)和瓦尔特·斯托克纽斯(Walther Stoeckenius)在研究一种生活在高盐环境中的微生物时,注意到它们的细胞膜上有一片非常醒目的紫色区域。
他们最终发现,这片“紫膜”中几乎塞满了一种与视黄醛结合的膜蛋白,后来被称为细菌视紫红质。光照到这种蛋白以后,它能够推动质子跨过细胞膜,把光能转变成跨膜的电化学势。
不过,质子泵并不是最理想的神经元开关。真正让事情发生转折的,是一种看上去更加不起眼的单细胞绿藻——莱茵衣藻。
衣藻需要进行光合作用,但它并不是简单地追求“光越强越好”。它必须判断光从哪里来,然后摆动鞭毛,游到最适合自己的光照位置。
德国科学家彼得·黑格曼(Peter Hegemann)长期研究的,正是衣藻这种迅速的趋光反应。经过多年追踪,黑格曼与格奥尔格·内格尔(Georg Nagel)、恩斯特·班贝格(Ernst Bamberg)等人终于抓住了其中的关键分子。2002年,他们报道了通道视紫红质1;2003年,又证明通道视紫红质2,也就是后来大名鼎鼎的ChR2,是一种可以被光直接打开的阳离子通道。这和前面提到的细菌视紫红质,已经有了很大的不同。
ChR2并不是先感受光,再绕过一长串细胞内信号传递,最后间接影响离子通道。它自己既是光感受器,又是离子通道。蓝光一照,通道直接打开,阳离子随即流过细胞膜。
对于神经科学家来说,这简直像是在自然界的工具箱里,突然翻到了一件量身定做的零件。
2004年8月4日凌晨,斯坦福大学的实验室里,年轻的爱德华·博伊登(Edward Boyden)还坐在显微镜前。培养皿里的哺乳动物神经元,已经被导入了来自绿藻的ChR2基因。
博伊登用电极记录其中一个神经元,然后打开蓝光。几乎就在蓝光亮起的同时,神经元的膜电位发生变化,并产生了动作电位。博伊登后来回忆,这套系统几乎第一次尝试就奏效了。
于是神经科学界那个令人头疼的难题瞬间有了答案:一个基因,一种膜蛋白,一束蓝光。光来了,ChR2打开;正离子进入;神经元去极化;动作电位产生。
2005年,博伊登、张锋(Feng Zhang)、班贝格、内格尔和戴塞罗思在《自然·神经科学》发表了这项工作,实现了对哺乳动物神经元放电的毫秒级控制。张锋的重要贡献在于,帮助建立了利用病毒载体把ChR2送进神经元的系统。
而这项技术的发表之所以成为光遗传学真正爆发的节点,在于它把一套原本很复杂的操作,突然变成了一件相对简单的事情。
此后,戴瑟罗斯团队和其他研究者继续建立了细胞特异性的基因表达系统,开发光纤和植入设备,同时又把能够抑制神经元活动的卤视紫红质等工具加入进来。
从此,神经元终于既可以被光“打开”,也可以被光“关闭”。
三、总之,光遗传学真正带给神经科学的,不只是一个新的“开关”。它让科学家能够在复杂的大脑中指定一类神经元,精确改变它们的活动,再直接观察行为和功能究竟会发生怎样的变化。
过去研究大脑,更多是“看”哪些脑区在活动;光遗传学让科学家能精确操控特定神经细胞,再观察记忆、情绪、行为怎么变化,从而验证因果关系。目前它主要在基础研究中应用,也被尝试用于帮助部分视网膜疾病患者恢复部分视觉功能,并研究抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病、疼痛等疾病的神经机制。(光遗传学目前唯一进入人体临床试验的是视网膜退行性疾病治疗,其他疾病应用处于基础研究与动物实验阶段)。有点东西


